Premio SIBBM 2007
Chiara Ambrogio ha ricevuto la laurea specialistica in Biotecnologie Mediche presso l’Università di Torino nel 2004. Attualmente sta frequentando l’ultimo anno di Dottorato in Immunologia e Biologia Cellulare presso il Centro di Ricerca in Medicina Sperimentale (CeRMS) a Torino sotto la guida del Prof. Roberto Chiarle.
Abstract
Meccanismi di regolazione del fenotipo e dell’attivazione delle cellule T da parte della tirosin-chinasi oncogenica NPM-ALK
I linfomi anaplastici a grandi cellule (ALCL) sono un gruppo di linfomi a cellule T caratterizzati dalla traslocazione t(2;5) che coinvolge un recettore tirosin-chinasico, ALK, (anaplastic lymphoma kinase) e una proteina attiva nel trasporto citoplasma-nucleo, la nucleofosmina (NPM). In seguito alla traslocazione si forma una proteina chimerica con attività tirosinchinasica oncogenica denominata NPM-ALK. E’ stato dimostrato in vitro e in vivo che la proteina di fusione NPM-ALK è in grado di trasformare linfociti e fibroblasti murini, di indurre aumento della proliferazione cellulare e di stimolare segnali anti-apoptotici attraverso l’attivazione di diverse vie cellulari che coinvolgono mediatori del segnale quali PLCγ, PI3K, Ras/ERK, Jak e Stat 3. L’attività oncogenica di NPM-ALK si manifesta inoltre nella modificazione della struttura del citoscheletro e dei processi di migrazione, attraverso la via di segnalazione p130Cas-Grb2 e l’attivazione delle Rho-GTPasi Rac1 e Cdc42.
I linfomi anaplastici a grandi cellule hanno la peculiarità, unica rispetto agli altri linfomi T, di non esprimere molecole di superficie caratteristiche della linea T da cui derivano, quali TCR, CD4, CD8 e CD3. Il progetto di ricerca in corso dimostra che l’attività chinasica costitutiva di NPM-ALK sopprime l’espressione delle molecole a valle del TCR receptor ZAP70, LAT e SLP76 sia in vitro che in vivo tramite il silenziamento epigenetico e la regolazione trascrizionale mediata da Stat3. Nonostante l’assenza del TCR e delle molecole che ne garantiscono la segnalazione a valle, le cellule di ALCL mostrano un fenotipo caratteristico dei linfociti T attivati, poiché NPM-ALK attiva le Rho GTPasi attraverso la fosforilazione costitutiva di VAV1. In particolare, l’attivazione di Cdc42 dipendente da NPM-ALK controlla la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule di linfoma sia in vitro che in vivo. In conclusione, questi dati dimostrano un nuovo meccanismo attraverso il quale una tirosina-chinasi oncogenica influenza il fenotipo delle T cellule e vicaria la segnalazione del TCR.
Il Centro di Ricerca in Medicina Sperimentale (CeRMS) nasce nel 2001 a Torino con l’obiettivo di sostenere una ricerca scientifica traslazionale di eccellenza nell'ambito del settore medico-biologico delle malattie neoplastiche. I risultati ottenuti vengono utilizzati dal polo clinico per il miglioramento della diagnosi e terapia e dal polo di ricerca per lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi.